HER2阳性乳腺癌恶性程度较高，易复发和转移，约占全部乳腺癌的20%~30%。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗使得众多HER2阳性乳腺癌患者获得病理完全缓解(pCR)，对于肿块较大、淋巴结阳性且有较强保乳意愿的患者，新辅助治疗是很好的治疗手段。本文通过一例HER2阳性乳腺癌的病例，向大家介绍汉曲优?联合帕妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的临床疗效以及安全性情况。
注：本文中汉曲优?为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病例简介
患者：女，33岁，未绝经。
主诉：发现右乳肿块9个月。
既往史：已婚未生育，无高血压、冠心病、糖尿病，无肝炎、结核等传染病史，无过敏史，无外伤史。
家族史：无。
体格检查：视诊，双乳不对称，右乳明显较左乳大，右乳内上象限皮肤发红，局部皮肤增厚；触诊，右乳可触及一巨大肿物，范围约10*8cm，质硬，边界欠清，活动差，触痛；右腋窝可触及多枚肿大淋巴结，部分融合，质中，无触痛。
.10.12影像学检查（乳腺彩超）
右乳腺低回声团，范围较大无法测量，前后径约5.7cm，BI-RADS分级4a类；右侧腋窝低回声团，较大1.8*0.8cm，性质待查，考虑转移。
图1..10.12乳腺彩超影像
.11.4乳腺钼靶
检查所见：右侧乳腺呈致密型，腺体组织呈斑片、片絮、斑索密度增高影，密度不均匀，边缘模糊，右乳见一大小约7.0*4.5cm不规则高密度肿块影，边缘模糊，其内见点状钙化。右乳、乳晕皮肤增厚，乳头内陷。右侧腋部可见增大淋巴结。
诊断意见：右侧乳腺及腋部淋巴结改变，根据BI-RADS分类为5类。
图2..11.4乳腺钼靶X线摄片
.11.4CT检查
右乳占位：考虑乳腺癌并右侧腋窝淋巴结转移；左肺下叶外侧基底段疑似炎性结节，建议随诊复查；肝多发占位，性质待定，建议MRI进一步检查；头颅、颈部、盆腔CT平扫及增强扫描未见异常。
注：肝脏超声造影，肝局灶性病变，S4，1个，结合超声造影，考虑腺瘤或FNH(局灶性结节状增生)；超声引导下经皮肝内肿块穿刺活检病理：支持上皮样血管平滑肌脂肪瘤。
图3..11.4CT影像
.11.5全身骨显像
全身骨显像未见明确骨转移征象；右侧乳腺软组织摄取显像剂。
.11.16双乳腺MRI
检查所见：右乳体积增大，右乳腺体结构紊乱，内见不规则团块状长T1长T2信号灶，边缘清楚，DWI高b值明显弥散受限，ADC图呈低信号，大小约6.6*8.0cm，增强扫描呈明显持续强化，病灶与右侧胸大肌分界不清；右侧乳腺局部皮肤增厚。右侧腋部见多枚肿大淋巴结，增强扫描明显强化，较大者大小约0.7*1.0cm。
诊断意见：右侧乳腺及腋部淋巴结改变，根据BI-RADS分类为5类。
图4..11.16乳腺MRI影像
.10.13右乳肿物穿刺活检术术后病理提示：（右乳肿物）乳腺浸润性非特殊型癌，2级。
免疫组化：ER(-)，PR(-)，HER2(2+)，Ki-67（50%）。
HER2-FISH：HER2基因有扩增。
图5..10.28活检标本HE染色图片和HER2-FISH图片
诊断意见：1.右乳浸润性非特殊型癌cT4N2M0IIIB期，HER2+/HR-，因查体右乳皮肤泛红，局部皮肤增厚，影像提示右乳肿物与皮肤分界不清，故考虑有皮肤侵犯，故分期为T4；2.肝上皮样血管平滑肌脂肪瘤。
治疗方案及疗效评估
治疗方案：新辅助化疗，策略定为TCbHP方案。
于.11.11、.12.3、.12.26、.1.19、.2.8、.3.2分别行6周期TCbHP（多西他赛+卡铂+汉曲优?+帕妥珠单抗）。
用量：汉曲优?，首剂8mg/kg，后6mg/kgd1,q3w；帕妥珠单抗，首剂mg，后mgd1,q3w；多西他赛mgd2,q3w；卡铂mgd2,q3w；
疗效评估
彩超：右乳肿块，复查较前缩小；右腋窝未探及异常肿大淋巴结及肿块。
图6.从左往右：.10.12彩超影像、.3.1彩超影像
乳腺钼钯：右乳病灶范围较前缩小。
图7.从左往右：.11.4钼靶影像、.3.18钼靶影像
CT检查：右乳肿块、右侧腋窝多发增大淋巴结较复查前缩小。
图8.从左往右：治疗前CT影像、3周期后CT影像、6周期后CT影像
肿瘤标志物：CEA呈下降趋势
图9.癌胚抗原CEA与糖基抗原CA测定
安全性观察：在新辅助治疗过程中，患者耐受性良好；心脏彩超结果显示心脏形态结构及瓣膜活动未见异常，治疗期间监测心电图，未见新发的心律失常，且QTcF间期均为正常范围。
图10.心电图监测
.03.19行右侧乳腺癌根治术+前哨淋巴结探查术与右腋窝淋巴结清扫术
术中冰冻：右腋窝前哨淋巴结7枚，无癌。
术后常规病理：1.（右乳）新辅助治疗后乳腺癌改良根治术标本，少许高级别导管原位癌，未见脉管癌栓，未见神经侵犯，乳头、皮肤及基底切缘均未见癌累及。2.淋巴结共46枚，均未见癌转移（0/46）。
免疫组化：1.CD10、P63、CK5/6（+），提示肌上皮存在，支持导管内癌诊断；2.肿瘤细胞显示：ER（强+，约60%），PR(-)，HER2（1+），Ki67（约40%+）。
新辅助治疗后反应分级（Miller-Payne分级系统）：5级。
病理分期：TisN0M0
临床疗效评估为pCR。
图11.术后病理图片
术后辅助治疗
计划曲妥珠单抗+帕妥珠单抗靶向强化1年；放疗；内分泌治疗(戈舍瑞林+阿那曲唑)；
案例小结
在版CSCO-BC指南中，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的首选推荐方案即为TCbHP方案（ⅠA）。该患者为HER2+/HR-，较年轻，制定TCbHP新辅助方案，经过6个周期的治疗，乳腺原发灶、右侧腋窝多发增大淋巴结缩小，术前疗效评价为PR，术后病理证实为pCR，且患者耐受性良好。
新辅助治疗的目的和意义不仅在于降期保乳保腋窝，也具有药敏筛选作用。通过新辅助治疗获得pCR的患者，说明对治疗方案敏感，对术后辅助治疗和预后评估具有指导意义。HER2阳性乳腺癌是一类侵袭性强、恶性度高的乳腺癌亚型，抗HER2靶向治疗在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗方案中具有不可替代的作用。
《CSCO中国生物类似药专家共识》指出生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用，对于正在接受治疗的患者，临床医生可根据患者情况，决定是否由参照药转换成生物类似药，这样做是安全有效的。
专家点评
王树森教授、主任医师、博士生导师医院乳腺癌单病种首席专家内科乳腺病区主任国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员中国抗癌协会肿瘤内分泌专委会副主任委员中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
1、结合乳腺癌分子分型、临床分期及患者意愿确定治疗方案
患者活检组织病理检测结果显示ER(-)，PR(-)，HER2(2+)，Ki-67（50%），HER2-FISH检测结果显示HER2基因有扩增；结合影像学信息诊断临床分期为cT4N2M0IIIB期。根据CSCO-BC指南，新辅助治疗的适应证应结合肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿进行个体化治疗。满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：肿块较大（＞5cm）、腋窝淋巴结转移、HER2阳性、三阴性、有保乳意愿但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。通过新辅助治疗，可将不可手术的乳腺癌降期为可手术、不可保乳降期为可保乳、不可保腋窝降期为可保腋窝，并且可为医生提供药物药敏信息，从而指导后续治疗。本案例中结合患者年龄、肿瘤分子分型、临床分期以及自身意愿，选择新辅助治疗方案是合适的。
2、HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方案的选择
多项研究显示，乳腺癌的分子亚型在一定程度上决定了新辅助治疗获得pCR的比例[1,2]。在一些高度侵袭性的乳腺癌亚型中如HER2阳性、TNBC，患者更容易从新辅助治疗中获益[1]。SABCS的一项研究表明，患者年龄是pCR的独立预测因素，35岁或以下女性乳腺癌患者接受新辅助治疗后得到pCR的几率高于年长患者，表明年轻的女性更可能从新辅助治疗中获得pCR[3]。NSABPB18与B27两个大型临床研究表明术前新辅助治疗获得pCR是生存的重要指标[4]。年Lancet发表一项大型Meta分析，纳入12个临床试验、例乳腺癌患者，再次证明pCR可以预测长期期生存（EFS/OS)[1]。
PEONY研究是在亚洲人群中开展的III期随机对照新辅助治疗研究。试验组患者给予多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗新辅助治疗4周期，对照组给予多西他赛+曲妥珠单抗+安慰剂新辅助治疗4周期，TH/THP4周期治疗后两组患者均接受手术治疗。结果显示试验组与对照组的tpCR率分别为39.3%和21.8%[5]；KRISTINE研究则证明TCbHP方案在新辅助治疗中的有效性和安全性[6]；基于此，年CSCO-BC指南中，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的首选推荐方案即为TCbHP方案（ⅠA）[7]。所以本案例中治疗方案选择TCbHP是合适的，同时我们也观察到汉曲优?联合帕妥珠单抗及多西他赛和卡铂用于新辅助治疗，疗效显著，患者心室活动在正常范围内，耐受性良好。
钟进才教授、主任医师、硕士生导师广西医院肿瘤内科一区主任医师中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会化疗学组全国委员中国南方肿瘤协作组乳腺癌专业委员会常务委员广西临床肿瘤学会副会长广西临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会主任委员广西医学会肿瘤化疗学分会副主任委员广西抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员广西抗癌协会肿瘤化疗专业委员会常务委员广西医师协会肿瘤科医师分会常务委员广西抗癌协会第七届理事会理事中华医学会广西疼痛学分会常务委员
1、HER2阳性乳腺癌患者，抗HER2治疗是标准治疗方案，生物类似药的替代显示出同样好的效果
乳腺癌患者中有20%~30%的比例为HER2阳性，这是一类侵袭性强、恶性度高的乳腺癌亚型。过去即使接受放化疗、手术切除等常规综合治疗，HER2阳性乳腺癌患者的预后仍不理想，曲妥珠单抗的问世极大地改善了这类乳腺癌患者的治疗结局，拉开了抗HER2靶向治疗的序幕。汉曲优?（曲妥珠单抗，欧盟商品名：Zercepac?）于年7月及8月先后在欧盟和中国上市，为首个中欧双批的国产单抗类生物类似药，国际多中心Ⅲ期临床研究结果显示，汉曲优?与原研曲妥珠单抗在免疫原性、安全性和有效性等方面无临床统计学差异[8]，有异曲同“优”之效。本案例中使用的曲妥珠单抗即为国产的曲妥珠单抗-汉曲优?，采用TCbHP新辅助治疗方案，术后病理达到了pCR，获益显著，且患者耐受性良好，这为以后生物类似药的应用提供了很好的参考。
2、HER2阳性乳腺癌术后治疗方案的选择
ASCO大会上，KRISTINE研究公布了3年的随访数据，数据显示PH双靶新辅助实现pCR的患者，术后继续接受PH双靶辅助治疗的3年iDFS率高达97.5%[9]。年NCCN乳腺癌指南第三版中提出，在新辅助治疗后达到pCR的HER2阳性患者，应完成一年的抗HER2治疗[10]。年CSCO指南也建议对于术前使用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗的患者，若达到pCR，I级推荐为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（1A），II级推荐为曲妥珠单抗（2B）。因此术后辅助治疗方案考虑双靶继续治疗1年。患者术后病理检测为ER阳性，对于几乎所有ER阳性乳腺癌患者，都建议进行辅助内分泌治疗，以预防转移性疾病、局部复发和对侧肿瘤的发生。基于SOFT和TEXT临床试验的结果，对于辅助内分泌治疗的绝经前女性患者，如存在较高复发风险（如发病年龄轻、高级别肿瘤、淋巴结受累），应考虑卵巢功能抑制（OFS）+芳香化酶抑制剂(AI)治疗。考虑到患者年龄及分期情况，戈舍瑞林+阿那曲唑的治疗方案可行[11-12]。
参考文献1.CortazarP,ZhangL,UntchM,etal.Pathological
本文编辑：佚名
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